Limiar de anticorpos protetores da vacina contra malária RTS,S/AS01 correlaciona antígeno e dose adjuvante em modelo de camundongo

npj Vaccines volume 8, Artigo número: 114 (2023) Citar este artigo

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Os modelos de camundongos são úteis para a seleção precoce de vacinas candidatas contra a malária. O Instituto de Pesquisa do Exército Walter Reed otimizou um modelo de desafio de esporozoíto transgênico de Plasmodium berghei para comparar a eficácia das vacinas de proteína circunsporozoíta de Plasmodium falciparum (CSP). A vacina RTS,S da GSK formulada no adjuvante AS01 pode proteger contra a malária indivíduos sem experiência prévia com malária. Relatamos que a vacina RTS,S/AS01 induz proteção estéril de alto nível em nosso modelo de camundongo. A titulação descendente do antígeno a uma dose constante de AS01 revelou um potente efeito poupador de dose do antígeno e a superioridade do RTS,S/AS01 sobre um antígeno CSP solúvel. A imunidade protetora mediada por RTS,S foi associada a um limiar de títulos repetidos principais de anticorpos. A titulação combinada do antígeno e do adjuvante mostrou que a redução do adjuvante poderia melhorar o reforço de anticorpos após a 3ª vacinação e reduzir a concentração limite de anticorpos necessária para proteção. Os modelos de ratos podem fornecer um caminho para a avaliação pré-clínica de estratégias para melhorar as vacinas CSP contra a malária.

A Organização Mundial da Saúde (OMS) estimou 241 milhões de casos de malária, resultando em 627.000 mortes durante 20201. Apesar do sucesso dos programas de controlo, a malária parece estar a aumentar e a disponibilidade de uma vacina eficaz pode acelerar enormemente a sua eliminação2. A proteína circunsporozoíta de Plasmodium (P.) falciparum (CSP) é a proteína mais abundante no estágio de esporozoíta e acredita-se que seja essencial para a integridade estrutural, motilidade e invasão de hepatócitos humanos . Estruturalmente, o CSP de P. falciparum consiste em um domínio N-terminal conservado, 38 repetições principais NANP, 4 repetições NVDP e um domínio C-terminal polimórfico. Anticorpos contra CSP podem bloquear a infecção de hepatócitos por esporozoítos, formando um precipitado na superfície do esporozoíto4. A vacinação com CSP proporciona protecção esterilizante contra a infecção controlada da malária humana (CHMI) transmitida através de picada de mosquito5.

RTS,S/AS01E (Mosquirix) é uma vacina licenciada contra a malária de primeira geração. Seguindo uma recomendação da OMS de 2021 para uso rotineiro em crianças com idade ≥5 meses que vivem em áreas com transmissão moderada a elevada da malária6, o RTS,S está a ser submetido a uma implementação piloto no Gana, no Quénia e no Malawi. RTS,S é uma partícula mista contendo o antígeno da hepatite BS fundido a 18 cópias das repetições principais NANP e o domínio C-terminal da cepa CSP de P. falciparum 3D7, juntamente com o antígeno BS da hepatite livre7. RTS,S é formulado com o adjuvante proprietário AS01E da GSK, que contém uma formulação lipossomal de dois imunoestimulantes: o agonista do receptor toll-like 4 (Monofosforil Lipídeo A (MPL)8 e a saponina QS-21 isolada da casca da Quillaja saponaria tree9 (25 μg MPL e 25 μg QS-21). O adjuvante AS01 medeia o aprimoramento imunológico por meio da ação sinérgica de MPL e QS2110. No início da década de 1990, o Instituto de Pesquisa do Exército Walter Reed (WRAIR) colaborou com a GSK e conduziu CHMI homólogo ensaios de formulações RTS,S em voluntários dos EUA 11. Estudos randomizados de CHMI mostraram eficácia na faixa de 30-50% ao usar RTS,S com AS02 (um sistema adjuvante contendo 50 μg de MPL e 50 μg de QS-21 em um óleo em água emulsão) ou AS01B (um sistema adjuvante contendo 50 μg de MPL e 50 μg de QS-21 em uma formulação lipossomal) 12. A eficácia de RTS,S/AS01B em adultos quenianos contra a malária foi posteriormente relatada como sendo de ~30% em um período de 12- período de um mês 13. Em crianças moçambicanas de 1 a 4 anos de idade, 3 doses de RTS,S formuladas juntamente com AS02 mostraram ~30% de eficácia ao longo de 42 meses14,15. Uma formulação pediátrica de RTS,S/AS01E administrada a crianças de 5 a 17 meses de idade no Quênia e na Tanzânia mostrou eficácia de 39% e 46% 12 ou 15 meses após a vacinação16. Num ensaio multicêntrico de Fase 3, a eficácia do RTS,S/AS01E foi relatada como 55% contra doença clínica e 47% contra doença grave durante os primeiros 12 meses de acompanhamento após a 3ª vacinação17. Estudos importantes em África relataram 46% de eficácia contra doenças clínicas e 36% de eficácia contra doenças graves durante os primeiros 18 meses de acompanhamento após a 3ª vacinação18. Num acompanhamento de 4 anos em crianças que receberam 4 vacinações de RTS,S/AS01E, foi relatada eficácia de 36% contra doença clínica e eficácia de 32% contra doença grave19. Estes ensaios clínicos indicaram que a vacinação RTS,S na sua formulação e calendário atuais apresenta menor eficácia em áreas endémicas de malária do que em CHMI20.

100) in AT1, as compared to VT1 (Fig. 3), indicating an antigen dose-sparing effect of higher AS01 doses in AT1 after the priming vaccination. For booster doses, the fold-change of NANPx6, Pf16 and Hep-B titers post-2nd vaccination (Fig. 4a) was higher in magnitude than post-3rd vaccination (Fig. 4b). The dose-sparing effect of higher AS01 in AT1 on ELISA titers was most obvious after the 2nd vaccination and at the lowest antigen dose (AT 0.05 µg RTS,S + 50 µL AS01 vs. VT 0.06 µg RTS,S + 0.61 µL AS01, Mann-Whitney test P values < 0.01) (Fig. 4a). However, this dose-sparing effect was largely absent after the 3rd dose, despite the higher AS01 doses in AT (Fig. 4b). The NANPx6 ELISA titers, which historically have been correlated with RTS,S-mediated protection45, showed greater boosting post-3rd vaccination for VT1 groups than AT1 (Fig. 4b), contrary to the NANPx6 boosting trends observed post-2nd vaccination (Fig. 4a). The geometric mean titer (GMT) against NANPx6 in AT1 was considered saturating (OD = 1 titers ~105) across antigen doses after the 2nd vaccination (Fig. 4c), as no significant boosting was observed when comparing post-2nd and post-3rd vaccination titers (Mann-Whitney test P values not significant). In contrast, the NANPx6 GMT in VT1 showed significant boosting between 2nd and 3rd vaccinations (Mann–Whitney test, P values < 0.01), and an effect of antigen dose titration on titers was clearly observed (Fig. 4d). Together, higher adjuvant doses in AT1 regimens improved the major repeat antibody boosting post 2nd vaccination, but it may have masked a critical antigen dose effect and inhibited the major repeat titer boosting post 3rd vaccination./p>